肺孢子菌定植与呼吸系统疾病相关性的研究进展
肺孢子菌定植与呼吸系统疾病相关性的研究进展
肺孢子菌是一种机会致病性真菌，可引起HIV感染者及其他先天或后天免疫功能低下患者严重的致死性肺孢子菌肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP)。PJP通常表现为干咳、呼吸急促、渐进性呼吸困难等非特异性临床症状。此外，通过分子生物学技术在非免疫妥协机体呼吸道分泌物中检测到肺孢子菌基因，但这类人群并没有表现出上述PJP的非特异性临床症状，这种无症状的感染状态被定义为定植(colonization)。近年来发现，肺孢子菌在人类尤其是在慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系统疾病患者肺内定植的现象较为普遍，推测肺孢子菌的定植可能与多种呼吸系统疾病的发生、发展密切相关。因此，加深对肺孢子菌病原学、流行特征及其致病性的认识和理解，不仅对PJP的防治具有重要意义，还可对呼吸系统疾病发病机制及其防控措施提出新思路。
一、慢性支气管炎
慢性支气管炎是气管、支气管黏膜及周围组织的慢性非特异性炎症反应，病因复杂，发病机制尚不完全清楚，临床以咳嗽、咳痰为主要症状，病程为每年发病持续3个月，连续2年或2年以上。欧洲国家对肺孢子菌分子流行病学的研究发现，慢性支气管炎患者呼吸道分泌物中肺孢子菌的定植率高达41%～100%；且肺孢子菌的定植可加速慢性支气管炎的进展，对磺胺甲口恶唑耐药的肺孢子菌定植者是潜在传染源，可将其传播给免疫力低下的易感人群。尽管肺孢子菌定植在慢性支气管炎病程进展中的潜在作用尚不清楚，但肺孢子菌的增殖可导致肺组织病理性改变。在肺孢子菌感染早期，定植数量较少，也可引起肺泡巨噬细胞活化、外周血淋巴细胞升高、IL等致炎因子的释放增加和肺泡表面活性物质的变化等。因此，肺孢子菌定植的慢性支气管炎患者是免疫力低下患者等易感群体的重要传染源，也是医院内感染重要的感染源，抗肺孢子菌治疗可改善慢性支气管炎患者的预后。
二、COPD
COPD与呼吸道及肺组织内对有害颗粒或烟雾等的异常慢性炎症反应有关，可引起全身炎症反应，预计到2030年将成为全球的第三大死亡原因[8]。COPD的发病机制相当复杂，吸烟是导致COPD的重要诱因，呼吸道病原微生物感染作为另一重要诱发因素，加剧气道阻塞和炎症反应。研究表明，肺孢子菌的定植可能在COPD的发生、发展过程中有重要作用，但因果关系尚不明确。文献报道，COPD患者中肺孢子菌的定植现象较普遍，检出率为37%～60%；定植可继发于肺组织结构性损伤、糖皮质激素治疗后的免疫抑制状态和有吸烟史的群体，可引起与COPD类似的肺部炎症反应，如CD8＋ T淋巴细胞、中性粒细胞增加，IL-8、TNF-α释放，以及肺实质细胞损伤等。COPD气道阻塞的严重程度与炎症细胞增加呈正相关，二者的相互作用通过体循环和肺循环使炎症反应扩大至全身。Morris等研究认为，肺孢子菌定植可引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，因而增加气道阻塞的风险。动物试验研究表明，肺孢子菌的持续定植或感染会增加宿主气道扩张和肺部炎症反应，且宿主的炎症反应由于肺孢子菌的持续定植或感染而加重。
三、间质性肺病
间质性肺病包括特发性间质性肺炎、肺结节病、其他间质性肺炎3种。研究发现，特发性间质性肺炎患者肺孢子菌的定植率最高。有吸烟史的男性患者定植率明显高于其他人群，可能与吸烟抑制气管和支气管黏膜纤毛清除功能、损伤肺泡表面活性物质、使肺泡壁发生炎性损伤，从而改变宿主肺组织对病原微生物的防御有关。肺孢子菌的定植或感染可对宿主肺泡造成损伤，进而引起肺部炎症反应，临床上表现为血白细胞计数和嗜酸性粒细胞水平显著增高。文献报道，口服糖皮质激素也是间质性肺病患者定植或感染肺孢子菌的高危因素。
四、囊性纤维化
囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因突变所致的常染色体隐性遗传性疾病，该基因位于7号染色体长臂，可累及呼吸系统、消化系统、生殖系统等。囊性纤维化好发于欧美地区白种人，德国、西班牙、法国和巴西囊性纤维化患者中，肺孢子菌的定植率为7.4%～38.2%。研究发现，通过质膜进行电解质交换的氯离子通道是由CFTR基因编码，其合成、结构和功能异常可导致黏膜纤毛活动抑制，支气管黏稠分泌物堆积，结果促使条件致病菌寄生，是囊性纤维化患者肺部疾病发展的重要因素；此外，可能与共同感染其他菌株如铜绿假单胞菌、气候、疾病严重程度等因素有关。其致病性、流行病学、与其他病原微生物的相互作用，以及与CFTR基因突变的关系有待于进一步研究。
五、肺癌
肺癌是威胁人类健康和生命的实体恶性肿瘤之一，感染性病原体在肺癌进展中也发挥作用。小细胞肺癌恶性程度较高，非小细胞癌是肺癌中最常见的组织学类型。研究发现，肺孢子菌的定植现象在这两类肺癌患者中较为普遍，尤其是小细胞肺癌患者。小细胞肺癌和非小细胞癌均可使宿主发生一定程度的免疫抑制，小细胞肺癌可能会导致机体出现某种特殊形式的免疫功能障碍，阻止机体清除肺孢子菌，也可能是小细胞肺癌患者分泌某种肿瘤成分或因子而有利于肺孢子菌的定植或感染。此外，小细胞肺癌可能较非小细胞癌引起机体更严重的免疫抑制，因此，机会性感染在小细胞肺癌中更常见。肺孢子菌在小细胞肺癌组织中的分布比非小细胞癌组织中更为广泛，肺孢子菌定植或感染的持续存在也会加剧癌症的恶化。研究证实，PJP是接受肺癌根治性放射治疗患者的高危死亡因素，其原因可能是放射治疗虽可减少肿瘤负荷，延长生存期，但可引起淋巴细胞减少，免疫功能下降，导致病原微生物入侵，发生严重的肺部感染，尤其是肺孢子菌的定植或感染后可危及患者的生命。因此，肺癌患者接受放射和化学治疗，同时应用糖皮质激素时，临床医师应慎重考虑治疗措施。
综上所述，肺孢子菌定植在呼吸系统疾病患者中较为普遍，可能是肺孢子菌传播和医院感染的潜在传染源，影响肺孢子菌定植发生PJP风险的因素很多。因此，进一步了解肺孢子菌的传播途径及流行病学，掌握肺孢子菌在呼吸系统疾病中的作用机制，对于控制和预防PJP的发生具有重要的临床意义。
引用: 薛婷, 何丽, 安春丽. 肺孢子菌定植与呼吸系统疾病相关性的研究进展 [J] . 中华传染病杂志,2019,37 (8): 510-512.
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。