如何修复一颗残破的心？最新《科学》揭示心肌再生的关键机制

心里有“伤疤”的人很多：每年有1800万人死于心血管疾病，其中不少与心肌梗死有关。一旦发生心肌梗死，缺血组织的心肌细胞走向死亡，基本上不能再生，在不断跳动的心脏上留下一道没有收缩功能的“疤”，最终引起心力衰竭。尽管有一些治疗方法可以控制症状，但目前还没有疗法能够用功能成熟的心肌细胞取代失去的组织。

图片来源：123RF

虽说人类心脏的自我修复能力很有限，但自然界中，有一些动物表现出了极为出色的心脏自愈能力。师法自然，这些动物成为了科学家们研究心肌修复时的“偷师”对象。例如在生物实验室中常见的透明小鱼——斑马鱼，它们的心脏就非常强大。心肌受损后，它们能在90天内完全恢复心脏功能。

在顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，荷兰Hubrecht研究所的科学家们从斑马鱼身上找到了心肌再生过程中的一个关键机制。更重要的是，他们发现这一机制在进化上是保守的，也就是说，斑马鱼天然的心脏修复过程也可以应用于人类心肌细胞，有望在此基础上开发针对心血管疾病的新疗法。

不过，要进一步把这些发现应用于人类心脏，还需要弄清楚斑马鱼重生的心肌细胞怎么停止分裂、怎么分化到成熟状态、最终融入原有的心脏组织等过程。

而此次的新研究揭示了再生过程中推动心肌细胞走向成熟的一个重要开关。

为了详细研究新形成的组织如何变化，科学家们开发了一种新技术，实现了在体外培养斑马鱼受损的心脏组织切片，同时对心肌细胞的钙活动进行活细胞成像。因为心肌细胞如何调节钙离子进出对于控制心脏收缩非常关键，而且能由此判断细胞的成熟状态。

▲在斑马鱼心脏组织中监测钙离子流动的策略示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究人员观察到，心肌细胞分裂后，钙离子的流动模式会随着时间推移发生改变。具体来说，新分裂的细胞中，钙离子的活动与胚胎期的心肌细胞很相似；但一段时间后，心肌细胞的钙离子活动呈现为成熟细胞的模式。

而心肌细胞是分裂还是进一步成熟，就主要取决于心肌细胞中调节钙活动和兴奋-收缩耦联的结构，尤其是其中被称为LRRC10（富含亮氨酸重复蛋白10）的组成部分。LRRC10对于驱动心肌细胞成熟、防止心肌肥大非常重要。如果缺少LRRC10，心肌细胞会继续分裂并保持未成熟的状态。

▲心脏损伤后第60天，斑马鱼的心肌细胞结构已显示完全修复（图片来源：参考资料[2]；Credit: Phong Nguyen / Hubrecht Institute）

发现了LRRC10在斑马鱼心脏修复中的关键作用后，研究团队又通过实验进一步发现，LRRC10同样能应用于哺乳动物的心肌细胞！研究者在小鼠和实验室培养的人类心肌细胞中诱导了LRRC10的表达，结果发现，LRRC10也能改变这些细胞的钙处理，减少细胞分裂，并提高这些心肌细胞的成熟程度，与在斑马鱼心脏中观察到的现象十分相似。

"看到从斑马鱼身上学到的经验可以转化，这太令人激动了，因为这意味着有可能将LRRC10应用于患者开发新疗法。"论文第一作者Phong Nguyen博士说。

目前，修复受损心脏的一种潜在策略是在实验室中培育心肌细胞然后移植到受损心脏中，而实验室培育的心肌细胞不够成熟，整合到心脏中后可能导致心律失常。因此，研究人员指出，如果能利用LRRC10提高人类心肌细胞的成熟程度，将有利于改善移植后的成功率，还可以让体外模型更准确地模拟心脏，以便帮助筛选药物。