临床医生如何认识和处理病例报告的机化性肺炎
机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)应当是一个病理诊断，是临床表现非特异，伴有肺功能及影像学异常的一种疾病。显微镜下远端气腔(细支气管、肺泡管和肺泡)中可见成纤维细胞构成的疏松的纤维息肉样组织。2002年ATS/ERS将特发性OP命名为隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)，既往也称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)。继发性机化性肺炎(secondary organizing pneumonia，SOP)可继发于感染、结缔组织疾病、恶性肿瘤、药物、放疗及器官移植等。
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COP确切的发病率和患病率尚不清楚。
通过对冰岛20年国家统计资料进行回顾分析，结果显示OP平均年发病率为1.97/10 000，其中COP的发病率为1.1/10 000。
另外，Cazzato等对意大利的OP患者调查，发现68%的OP患者是COP而非SOP。近年来，随着肺活检技术的广泛应用，通过病理诊断OP逐年增加，导致糖皮质激素的使用增加，但随着疾病检测手段的进步，一部分COP患者会被证实是某些疾病所致的SOP；无论COP或SOP，大部分患者治疗后临床及影像快速改善，但相当比例的患者会出现激素减量后复发，部分患者对激素不敏感，继续进展。此时需再次对继发原因进行评估，因为SOP的管理根本上需要治疗原发疾病(如感染和结缔组织疾病)或停止致病因素的继续暴露(如药物和放射损伤)。OP在影像学上多表现为双侧片状的实变或磨玻璃影，虽然没有明显的从上到下逐渐增多的梯度趋势，病变还是以下肺、外周或支气管血管束周围为著，实变中通常有支气管充气征伴随扩张的气道；仅有10%的患者为单侧甚至局灶性，还有一些少见的影像表现如结节、带状影、小叶周围分布及反晕征。现回顾OP的临床特征、治疗及预后差异，并强调COP和SOP之间的潜在异同，旨在对临床上容易混淆的概念和临床处理的原则进行剖析，有助于正确诊断和规范治疗。
一、病理报告为机化是不是等同于OP?
感染性肺炎有些可以经过足够的时间后完全吸收，不留任何痕迹，而另一些则可遗留机化。OP在间质性肺病的范畴，与主要累及肺间质的其他间质性肺病不同，主要累及远端气道和肺泡腔，还容易与其他病变合并，如非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)，而且较一般的特发性间质性肺炎病情发展快，其不是一个而是一组病，分隐源性(所谓找不到原因的)和继发性，病理报告中的机化可以是感染后(如支原体感染后)或药物(如呋喃妥因、米诺环素、沙利度胺)引起的，在脓肿或肿瘤的周边也常常可以有机化的存在，但此时的机化不会影响临床的治疗决策，一般都可以忽略，只诊断重要的原发疾病。过敏性肺炎中小片的机化由于不影响治疗和预后通常也是无需诊断的。在嗜酸细胞性肺炎中，OP特别常见并可能是最主要的显微镜下的表现，但正确的诊断还应当是嗜酸细胞性肺炎，因为其提示要寻找致敏的物质。OP除了可以是对既往感染的反应，还可以是对现症感染的反应。比如卡氏肺孢子菌肺炎，常在免疫抑制宿主中感染，有文献报道其组织病理学可呈BOOP样表现，然而普通HE染色下很难发现肺孢子菌，于是在有些实验室，除非有明确的病因，常规对表现呈BOOP的组织切片进行六胺银染色。另外BOOP还是对吸入的一种常见反应，伴随着BOOP的单个的巨细胞或异物肉芽肿，急性细支气管炎或偶尔坏死性肉芽肿，以及异物(最常见的是蔬菜颗粒)，或双折射材料的发现都是诊断线索。虽然可以通过经支气管肺活检甚至针穿刺活检病理(微观表现)即可精确诊断OP甚至BOOP，但这种形态学的意义需要结合临床和影像(宏观表现：病变特质及分布)，究竟是感染或肿瘤病变周围的机化，还是只有OP？当在所谓的OP旁边找到了抗酸杆菌或隐球菌的包囊的时候，真正的机化病因以及原发病的诊断才算明确。而外科活检如电视辅助的胸腔镜手术因能保证周围没有其他病变，所以诊断更肯定。
COP特征性的组织病理学表现包括肉芽组织过度增生，埋入输送胶原中的成纤维细胞和肌成纤维细胞，累及肺泡管和肺泡，伴或不伴细支气管腔内息肉。同时部分学者认为，COP具备OP的典型病理特点，且无明显间质纤维化，无肉芽肿，缺乏中性粒细胞或脓肿，无坏死，缺乏透明膜，无明显嗜酸粒细胞浸润，无血管炎改变，背景比较"干净"，炎症细胞浸润较少，没有其他病变的存在或结构的扭曲，继发性间质性肺炎可同时存在其他类型的间质病变，如寻常型间质性肺炎，还往往可以见到较多淋巴细胞的浸润。SOP最常见的原因是结缔组织病，如肌炎/皮肌炎和类风湿关节炎，其次，感染、药物、放疗、移植都可以引起。当主要病理表现为OP，同时又有肉芽肿或坏死，需首先考虑继发性，即SOP。在影像学和病理上有一个特殊的表现称为急性纤维素性OP，不像OP中仅有少量纤维素掺杂在肉芽组织的栓子中，急性纤维素性OP的肉芽组织栓子中主要由纤维素构成，没有透明膜形成，其只是一种发生在OP、弥漫肺泡损伤和嗜酸细胞性肺炎中见到的反应表现，因为其并不特异，目前认为可能只是OP的一种表现形式，所以这个名词是存在争议的。
二、OP对激素治疗的反应是否都比较好，预后良好？
部分OP的患者症状轻微，肺功能受损小且稳定，偶尔会自发缓解，对这部分患者可以先选择观察；有些轻症患者对激素抵触，可以尝试大环内酯类抗菌药物治疗。多数患者需要激素治疗，有文献总结了COP患者对激素的反应，60%的患者经泼尼松治疗后完全缓解，27%部分缓解，14%无效，6%为致死性结局。其中超过一半的患者会出现复发，但不能为此过度拉长减量的时间；曾经激素有效的患者如果筛查仍未发现继发因素的，继续使用激素仍可能有效；而有些经过长期随访出现了提示结缔组织病的系统性症状，或查到了特异性的自身抗体，找到了SOP的原因，可以根据原发病选择适宜的免疫抑制剂控制病情，帮助激素减量。1/3的患者会遗留影像学的异常，研究表明那些起病时以线样、网格表现的更容易出现进展。但需要注意的是"对激素反应好"并不足以证实OP诊断的正确性，因为激素对很多疾病，包括感染和肿瘤，特别是淋巴瘤都是有反应的，表现为患者体温下降、精神体力等一般情况改善，但随着时间的延长，由于患者的原发病没有得到根本的治疗，一些感染会逐渐暴露，淋巴瘤在激素减量后会再次增大。
激素的剂量根据英国胸科学会指南的建议，通常使用的按标准体重计算的泼尼松初始剂量：0.75~1.00 mg/(kg·d)，维持4~8周后减量。
我们临床上的患者多数没有使用>60 mg泼尼松，且多数采用每两周减5 mg，减量至20 mg时适当延长至2个月，复发通常是在<20 mg/d或停用后出现。其复发率在COP和SOP中无明显区别，与病因以及治疗时间长短有关。延长糖皮质激素的治疗时间(治疗>24周)不会降低复发频率，对于病情持续或频繁复发(>3次)的患者，可能需要长期的糖皮质激素及免疫抑制剂帮助激素减量，最常用的是硫唑嘌呤。对于需要重新开始治疗或增加治疗的复发并不会对总体病死率产生不利影响。
COP的总体预后比其他间质性肺疾病要好得多，SOP的预后不及特发性，尤其是继发于结缔组织病的患者，其OP通常是与弥漫肺泡损伤、寻常型间质性肺炎等同时存在，有可能代表了慢性弥漫性肺间质病的急性加重。无论哪一种最好都进行长期随访，因为病因相关的检查今非昔比，如有些经治的"COP"，经过数年后找到了阳性的肌炎抗体，终于满足了分类标准。
总之，当我们拿到OP的病理报告时要综合临床表现和影像特征是否能够解释病理的表现，病理的取材方法是否足够排除周围存在其他病变的可能，竭尽所能除外继发原因，长期随访以得到最终的正确诊断和最好的疗效。
引用: 余勍, 阙呈立. 临床医生如何认识和处理病理报告的机化性肺炎 [J] . 中国综合临床, 2021, 37(5) : 387-390.
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