补液后毛细血管再充盈时间的动力学

背景：

毛细血管再充盈时间（CRT）是一种有价值的分诊以及指导复苏的工具。然而，我们对补液后的CRT动力学知之甚少。

方法：

在某个三级教学医院进行前瞻性观察性研究。首先，我们分析了CRT的观察者内部变异性。接下来，我们监测了脓毒症患者在入ICU后的第1个24小时内扩容时的指尖CRT。在开始输注晶体液（15min 500 mL）后的30 min内，每2 min测量一次指尖CRT。

结果：

首先，对40例重症患者重复测量指尖CRT的准确性进行评估。可重复性良好，组内相关系数为99.5%（CI 95%[99.3,99.8]）。CRT变异大于0.2 s被认为（差异）显著。接下来，对29例脓毒症患者扩容过程中CRT的变化进行评估；SOFA评分中位数为7，SAPS II评分中位数为57，ICU病死率为24%。23例患者在扩容后30 min时，CRT减少＞0.2 s，被认为存在反应性，6例患者没有反应性。在存在反应性的患者中，我们观察到，指尖CRT在开始输注晶体液后的6-8 min迅速改善并显著下降，在10-12 min后达到最大改善（−0.7[−0.3；−0.9]s），并在30 min保持改（改善）。CRT变化与基线CRT测量值显著相关（R=0.39，P=0.05）。

结论：

CRT在扩容过程中迅速改善，在开始补液后6-8 min显著下降，在10-12 min时下降最多。

关键词：

脓毒症，动力学，补液，毛细血管再充盈，重症医学

研究设计和测量

我们在某个三级教学医院18张床位的ICU实施了一项前瞻性观察性研究。在3个月期间，对主治医生决定对其进行扩容管理的年龄大于18岁的所有患者进行筛查。收入ICU后第1个24小时内CRT延长（>2.5 s） 的患者被纳入研究。此外，为了限制混杂因素，我们根据第3版国际共识定义，重点关注伴或不伴休克的脓毒症患者。不能进行准确的CRT临床评估的深色皮肤患者被排除。在动力学研究中，测量2次指尖CRT并记录平均值。由1名单独的医师前20 min内每2 min测量1次CRT，第25min和30 min 再各测量一次。开始输注晶体液的同时启动测量CRT。正如我们研究组先前所报道和标准化过的，通过对食指的远端指骨施加15s稳固的压力来测量CRT。施加的压力刚好足以清除医生指甲末端的血液，这可以从指甲下出现一个细的白色新月形（变白）来证明。计时器记录了恢复到基线颜色需要的时间。扩容（操作）被标准化为，15min内输注500 mL晶体(生理盐水或乳酸林格氏液）。

患者管理和数据收集

患者被从急诊科或内科病房直接收入ICU。改编自国际指南的当地医疗方案指导循环支持。初始治疗管理包括给予抗生素、输注液体（30ml/kg）、去甲肾上腺素维持平均动脉压（MAP）＞65mmHg以及控制感染源。所有患者通过经胸超声（Vivid 7 Dimension’06, GE Healthcare®）评估左室功能、血容量和心输出量。在急性循环衰竭的管理中常规反复多次进行经胸超声（评估）。基于国际指南指示的一些参数，由主管患者的医生决定输注液体。

记录患者一般特征：人口统计学数据、诊断、通过序贯器官衰竭评估（SOFA）评分和简化急性生理学评分II（SAPS II）评估的疾病严重程度。我们收集了MAP、心率（HR）和心脏指数。通过动脉乳酸水平、尿量、花斑评分、皮肤温度和指尖CRT来评估组织和器官灌注。 

统计学分析

患者特征被概述为均数±标准差、偏态分布的中位数（第25-75百分位数）和适当的百分比。组间差异采用Mann-Whitney检验或Wilcoxon’s检验进行比较。使用Pearson’s公式计算相关性。

CRT测量精度为0.1秒。对每个患者进行两次测量。可重复性（由测量方法引起的变异）通过组内相关系数(ICC)进行评估，定义为个体间方差与个体间和个体内方差之和的比值。ICC接近1表明所有的方差都可以用个体间的差异来解释，而不是个体内部的总方差。ICC来自随机效应方差分析（多水平R软件包）。置信区间是通过（患者水平）自助重抽样法获得的。

统计学意义为P＜0.05。所有分析均使用R软件进行（v 2.12.0; http://cran.rproject.org）。

法国重症协会(FICS)伦理委员会批准了该方案（CE SRLF 22-009）。这是一项没有任何特殊干预的观察性研究。扩容由主管患者的医生决定，重复测量CRT并记录。在我们的ICU中，输液时常规多次重复测量CRT。

毛细血管再充盈时间在读数者内部的再现性

我们之前已经报道过CRT测量（具备）极好的读数者内部的再现性。假设一名医生监测了每位患者的CRT动力学，我们首先与两名参与了本研究的医生一起分析CRT读数者内部的再现性，他们都有CRT测量和外周组织评估方面的经验。40 例重症患者前瞻性纳入第一项研究，每位医生进行了3次指尖CRT测量。指尖CRT的再现性较高（图1 A）。  ICC为99.5%（CI 95% [99.3,99.8]），表明总方差的0.5%是由于测量造成的，其余与患者外周灌注变化有关。指尖CRT的读数者内部标准差为0.07s。因此，我们假定CRT变化大于0.2s有意义（图1B）。

研究人群

接下来，我们研究了由补液诱导的指尖CRT变化的潜在动力学。3个月期间，68例患者在入ICU后的第1个24小时内接受了扩容。37例患者被排除，18例患者无脓毒症，8例深色皮肤患者无法进行准确的CRT测量，11例患者的CRT<为2.5s，剩余31例患者纳入研究。其中，25例患者有CRT反应（被定义为补液后30min时CRT下降＞0.2s），6例无反应。最终，2名有反应患者由于在补液期间血管收缩药剂量增加而被排除，剩余23名有反应患者进行分析（附加的文件1）。基线特征见表1。所有患者均患有脓毒症，不伴（N= 15/29）或伴有休克（N=14/29）。主要原因为肺炎（41%）和腹部感染（27%）。有反应的患者入科时SOFA评分更高（5[4-6] VS 7[5-10]，P=0.03），更频繁使用有创机械通气（17% VS 61%，P=0.05)，疾病严重程度更明显。有反应患者的指尖CRT基线水平更长（2.8[2.5-3.4] VS 3.8[2.6-4.1]秒，P=0.02)。ICU病死率24%。

有反应的患者，输液30 min后心率显著下降，收缩压升高，心脏指数有升高的趋势。没有观察到两个时间点之间花斑评分的差异（表2）。

指尖CRT动力学

当开始输注晶体液时启动指尖CRT监测，监测30 min。我们观察到指尖CRT非常快速地显著下降。事实上，在晶体液输注开始6-8 min后，（我们）观察到了大于0.2s的变化。在输注开始10-12 min后观察到最大的指尖CRT下降（−0.7[−0.3；−0.9]秒），这种下降一直持续到30 min监测结束（图2A，B）。指尖CRT的变化与基线值呈正相关（R=0.39，P=0.05）。

讨论

在脓毒症患者中我们发现，开始输注晶体液后指尖CRT快速改善，在6-8min显著下降，在10-12min改善最大并持续30min。CRT的变化与CRT基线水平呈显著相关。

在儿科病房，CRT主要被用作一种分诊工具，以识别病情最严重的感染性疾病儿童，如肺炎、胃肠炎和疟疾。在急诊病房和ICU中，初始复苏后延长的CRT能够识别预后较差的脓毒症患者。最近，Hernandez等人报道，复苏后6h时食指尖CRT“正常化”与良好的预后相关。我们的研究小组还发现，外周组织低灌注的改善与感染性休克患者14天生存率密切相关。最后，在ANDROMEDA-SHOCK试验中，每30 min监测CRT被用于指导感染性休克患者的早期治疗策略，并表明比乳酸清除指导的方案更有益。选择30 min的时间点主要是基于医生的临床经验，但重症患者在扩容过程中CRT变化的精确时间尚不清楚。尽管没有详细的测量时间，Jacquet-Lagrèze等人报道了被动抬腿后指尖CRT下降，提示输注液体时CRT的变化可能是快速的。我们发现，在开始扩容后10-12 min观察到CRT最大的改善。

在复苏早期，输注液体后CRT的下降可能反映了微血管灌注的改善，如Ospina-Tascon先前报道的通过视频显微镜看到舌下区域（微循环改善）那样。有几种机制可能负责改善微血管灌注，如交感神经诱导的血管收缩的弱化或心输出量的增加。在这里，我们观察到补液后心率减慢，支持扩容后交感活动的弱化和心脏指数增加的趋势。使用超声测量心脏指数的可变性可以至少部分解释基线水平和30 min时间点之间没有显著差异。最后，输注液体后尽管没有心脏指数的增加，但外周组织低灌注的正常化也能够归因于血液稀释及微血管流变学的改善。

先前已经提出了不同的阈值来定义CRT延长。Schriger等人在比较了受试者暴露于冷水前后时提出了4.5s的阈值，这与临床背景相差甚远。我们之前对选定的感染性休克患者的研究报道，食指CRT 2.4s的cutoff值是14天病死率的强有力预测指标，基于此，我们选择了指尖CRT＞2.5s的患者。我们在本研究中报道了基线 CRT与补液后CRT的变化之间呈正相关。换言之，CRT基线越高，扩容后下降幅度就越高。

在之前的研究中，我们的研究小组发现，复苏后6小时花斑评分的下降与更好的14天生存率相关。在这里，在有反应性的患者中，输液后30 min，花斑评分没有显著变化，而CRT下降。这一观察结果表明，花斑评分是一种合适的分诊工具，但不能作为指导快速治疗干预的监测工具。

我们的研究存在几个局限性。这是一项单中心研究，结果需要在更大的人群中进行验证。CRT总共被监测30 min，但在扩容结束后仅监测了15 min，我们不能排除无反应性患者CRT的延迟改善。在我们的研究中，扩容的标准没有标准化，干预措施由主管患者的医生决 定。因此，没有记录补液前液体反应性的评估。此外，CRT动力学由擅长评估外周组织灌注的医生进行测量，培训对准确监测CRT至关重要。

超过80%的感染性休克患者在补液期间，指尖CRT快速改善，扩容开始后6-8min就能显著下降，10-12min时达到最大改善。