“2022年12月12日，Vertex Pharmaceuticals宣布，美国FDA已批准其mRNA疗法VX-522的IND申请，以治疗导致囊性纤维化肺病的根本原因，该疗法有望为全球约5000名无法从囊性纤维化跨膜传导调节因子调节剂中获益的CF患者提供治疗选择。”
——Vertex Pharmaceuticals公司新闻稿
大约在娜塔莉（Natalie）出生时，调节剂疗法（modulator）正在蓄势腾飞。多年来，她和父亲见证了这些治疗药物如何改变了囊性纤维化（CF）患者的生活，但娜塔莉却无法从中获益。现年8岁的娜塔莉也是一名囊性纤维化患者，其病因是囊性纤维化跨膜传导调节因子的编码基因CFTR中有一个大片段缺失。每天，她都要接受好几次盐水雾化治疗，并穿上振动背心，这些措施都是为了稀释粘液，疏通堵塞的呼吸道。遗憾的是，调节剂疗法对娜塔莉的病情无效，在依赖旧的药物和治疗策略维持生存的同时，她和家人只能默默祈祷新的治疗方法快些出现。
▲小娜塔莉正在接受雾化治疗（图片来源：Emily’s Entourage官网）
“毫无疑问，这很艰难。”娜塔莉的父亲在采访中说道，“有了调节剂疗法，你很高兴事情在向前发展并有了治疗囊性纤维化的方法。但你却突然意识到，这些巨大的努力却对娜塔莉一点帮助都没有。看看娜塔莉，八年来，她的状况并没有什么改观。”
囊性纤维化是在一种由CFTR基因突变导致的CFTR蛋白功能异常或缺失所引起的罕见遗传疾病。CFTR蛋白在呼吸道细胞中充当着化学通道的作用，当CFTR基因发生突变时将导致氯离子的跨膜运输发生异常，氯离子从细胞内排出并在细胞外浓度逐渐升高，由此产生的化学失衡导致黏液沿着呼吸道堆积，进而频频引发感染。虽然囊性纤维化的主要表现为肺部疾病，但CFTR蛋白也在其他组织中（如胰腺）发挥着关键作用，因此此疾病往往也伴随着其他组织的病变。
Vertex Pharmaceuticals在囊性纤维化领域耕耘多年，如今，该公司旗下已有多款针对CFTR蛋白的调节剂疗法获得FDA的批准上市（如Kalydeco、Orkambi、Symdeko、Trikafta、Kaftrio）。这些药物已经改变了囊性纤维化患者的生活，使他们不再依赖其他耗时的治疗方法，并同时摆脱了呼吸道感染的威胁，更加自由地呼吸。凭借这些药物，Vertex公司彻底变革了囊性纤维化的治疗方法，然而在治愈囊性纤维化的征程中，它仍有未完成的任务。
图片来源：123RF
Vertex公司的调节剂疗法可作为CFTR蛋白的“功能微调器”，通过调整蛋白质的形状或位置，将CFTR蛋白引导至细胞表面的合适位置，或确保其通道保持开放。然而，约10%的囊性纤维化患者无法从此调节剂疗法中获得理想的治疗效果，这些患者眼睁睁地看着这些药物改变了他们同龄人的生活，而自己却只能依靠老药来控制症状和减缓病情的恶化。为什么这些患者无法从调节剂疗法中获益呢？部分原因是调节剂分子无法在这类患者所产生的CFTR蛋白上发挥作用。据估计，约有7-10%囊性纤维化患者具有CFTR基因无义突变，这导致CFTR蛋白合成的过早中止。因此，这些患者体内的细胞可能只合成了完整CFTR蛋白所需的1480个氨基酸中的几百个，任何的调节剂分子都无法将这种蛋白残体调节出适当的功能。此外，一些调节剂治疗失败的囊性纤维化患者还可能拥有其他罕见的突变，如蛋白大部分序列的缺失。对于这些患者，调节剂疗法无法为他们提供临床益处，他们只能继续等待能够帮助他们的新疗法问世。说起为何这10%患者不适于公司的新疗法，Vertex公司的首席科学官David Altshuler博士无奈地说：“除了他们所继承基因突变的随机性之外，没有其他原因。”同时，他也补充道：“我们非常有动力，多年来一直在努力为这些患者寻找新的方法。”这群患者并没有被遗忘，不久前，Vertex公司启动了一项全新疗法的临床试验，来帮助这10%患者。不同于过去的治疗方式，这项疗法是由Vertex与Moderna公司合作研发的一项mRNA疗法。除了Vertex公司之外，囊性纤维化基金会（CF Foundation）与多家生物医药公司也在囊性纤维化领域努力，以期为这10%患者提供更多治疗选择。许多下一代疗法被认为是不受基因突变种类限制的，也就是说无论患者所携带的突变是什么，这类疗法都能对其产生疗效。这些疗法的试验通常优先考虑那些调节剂不起作用的患者，部分原因是这些患者最需要一种有效的疗法。不仅如此，从逻辑上讲，在尚未使用有效药物的患者身上证明实验性疗法的益处也比较容易。对于患者来说，多家公司在囊性纤维化领域探索开发不同的治疗方式（如mRNA、基因疗法、以及基因编辑）是一个可喜的迹象——这些不同形式的创新疗法，或许有望开始惠及他们，虽然目前进展最快的项目也只处于早期试验阶段。“这么久以来，我们这些不适用于囊性纤维化新疗法的人只能眼睁睁看着我们周围所发生的创新，”38岁的囊性纤维化患者艾米莉·克雷默·格林考夫说道。她与其家人成立了一个名为“Emily’s Entourage”的患者团体，为那些无法被CFTR蛋白调节剂疗法所帮助到的患者发出倡议。mRNA疗法时代已来临，但药物递送仍是个绕不开的话题
mRNA疗法背后的理念并不复杂：如果向细胞提供一段包含制造健康蛋白质（比如CFTR蛋白）指令的遗传物质，剩下的工作就交给细胞来做——细胞内的蛋白质工厂将读取mRNA的信息并产生相应的蛋白质，如此，身体的健康功能便得到了恢复。但是将mRNA疗法送入肺部，也许远比它的设计更为复杂。为了确保我们呼吸的空气中的潜在病原体（如细菌、病毒、微粒）不进入肺部，呼吸道细胞外有着厚厚的粘液壁，这也为核酸药物的递送增加了不小的难度。此外，穿过黏液壁后，药物分子在不触发免疫系统反应的条件下，还需要进入特定亚型的呼吸道细胞来精准递送其基因载荷。常用于递送mRNA等核酸药物的载体包括脂质纳米颗粒（LNP），这是一种脂质团，可以包裹核酸链并将其输送到目标细胞。Vertex和Moderna公司的团队花了5年时间才找到了一种特定的脂质组合，可以将CFTR蛋白的mRNA专门输送到呼吸道正确位置的上皮细胞中。当提到mRNA产品时，大多数人会想到新冠疫苗。对于疫苗来说，mRNA所要做的就是在短时间内产生一点点新冠病毒的刺突蛋白（spike protein），来训练我们身体的免疫系统以识别和对抗病毒。但囊性纤维化患者需要定期产生健康的蛋白质，mRNA在细胞中只能维持一小段时间，而我们的气道细胞在几周后就会被替换，所以一次性给药是行不通的。据此，研究人员将药物制作成为可通过雾化器吸入的形式，患者可以每天接受一定剂量的mRNA治疗。Vertex公司并不是唯一一家钻研mRNA疗法的公司。ReCode Therapeutics公司在今年1月宣布获得了囊性纤维化基金会的投资，该公司专有的LNP产品系列可递送到特定的细胞类型，包括呼吸道细胞。它计划在今年启动进行吸入式mRNA疗法的试验，首先招募那些调节剂疗法不适用的患者。除了mRNA之外，研究者们也在积极探索其他类型的治疗方式。一家名为4D Molecular Therapeutics的公司已经启动了一项基因疗法的临床试验，通过一种无害的病毒载体将健康的CFTR基因递送到细胞中。根据该公司在2022年年底发布的研究结果，在第一批接受该疗法的患者中，CFTR基因开始被表达，并且没有出现任何安全问题。基因疗法往往被认为是一次性的治疗。4D的临床试验所采用的给药途径是基于吸入疗法的一次给药，该公司表示将继续监测其持久性，并进一步确定给药周期。基因泰克（Genentech）公司正在采用一种不同的方法来研制不受突变种类影响的疗法。它并没有把重点放在CFTR基因上，而是另辟蹊径——通过提高氯通道蛋白TMEM16A的活性来改善疾病病症。如果更多的氯离子分子能够通过该通道，那么就可以弥补因CFTR通道缺陷所导致的氯离子传输不足。基因泰克的疗法是以粉末形式吸入的，目前正在进行安全性研究。该公司表示，这种疗法既可以帮助不适于调节剂疗法的患者，也可能进一步改善那些正在接受Vertex公司调节剂药物治疗患者的肺功能。着眼未来，研究人员正在探索临床前研究策略，以期实现囊性纤维化的功能性治愈。譬如，2021年囊性纤维化基金会表示将投资1.1亿美元与Pioneering Medicines公司合作，该公司是知名生物医疗风投机构Flagship Pioneering的一个分支机构，通过利用Flagship所支持的创新科学平台和技术，为患者开发更多足以改变人生的治疗方法。其中一种疗法是利用Tessera Therapeutics公司的基因书写（gene writing）技术，在细胞中“写入”健康的CFTR基因，或改写变异的部分，从源头解决囊性纤维化的病根。如果能在产生呼吸道细胞的肺部干细胞中进行这样的基因修正，那么所有的子代细胞也将被修复。研究表明，即使只编辑一部分呼吸道细胞，也能产生足够的正常CFTR蛋白活性来战胜疾病，因此目的基因无需递送到每个细胞就能达到治疗效果。Pioneering Medicines公司的首席科学官Luisa Salter-Cid博士补充说道：“递送是囊性纤维化治疗面临的挑战之一——这些患者的肺组织受到损害，所以肺部存在大量的粘液。如果不需要实现100%的细胞递送，那就更可行了。”虽然正在开发中的疗法主要靶向肺部，但药物研发人员表示，他们也希望治疗在囊性纤维化疾病中受损的其他组织。在该领域取得可喜的治疗进展的同时，囊性纤维化基金会仍在努力寻找治愈囊性纤维化的方法。正如囊性纤维化基金会的首席科学官Steven Rowe博士所说：“我们最终想要的是实现真正的治愈——一种能够彻底解决疾病的基因疗法。”
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参考资料：
[1] They were the 10% left out of life-changing treatments. Now these cystic fibrosis patients may finally get help，Retrieved Feb 6th, 2023 from https://www.statnews.com/2023/02/03/cystic-fibrosis-new-treatments/
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