▎药明康德内容团队编辑
今日，顶尖学术期刊《科学》在线发表了一篇关于新冠病毒的最新研究论文。来自德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）的一支团队利用冷冻电镜技术，揭示了新冠病毒表面S蛋白三聚体的高清结构。这一信息对于我们了解新冠病毒如何识别和进入细胞，以及如何对其设计有效的疗法或疫苗，有着重要的指导意义。
▲本研究的两名共同一作Daniel Wrapp与王年爽博士（图片来源：Vivian Abagiu/Univ. of Texas at Austin）如果把人类的细胞比作是一座防御坚固的城池，那么S蛋白就是新冠病毒入侵这座城池的“攻城锤”。具体来看，这是一种三聚体蛋白，有着大量糖基化的修饰。它虽然看起来像一枚长长的钉子，却会在结合细胞表面的受体后，发生“变形”，将病毒包膜与细胞膜融为一块儿，从而将病毒内的遗传物质注入细胞，感染细胞。
▲研究人员们利用冷冻电镜技术获得的3D结构（图片来源：Jason McLellan/Univ. of Texas at Austin）可想而知，如果我们能看清这个“攻城锤”的模样，就能见招拆招，找到其中的软肋，助力开发出针对新冠病毒的药物和疫苗。而冷冻电镜技术，正是一种能够让我们看清蛋白结构的工具。根据最早报道的新冠病毒基因组序列，研究人员们表达了新冠病毒S蛋白的膜外结构域（ectodomain），并在蛋白C端引入了两个脯氨酸突变，以求起到稳定蛋白的作用。先前的论文也表明，这样的做法在同类冠状病毒中确实能起到稳定的效果。在表达了这些融合前（prefusion）的S蛋白后，利用冷冻电镜技术，科学家们获得了S蛋白的3D结构，分辨率达到了3.5埃（1埃 = 0.1纳米）。对该3D结构的分析发现，其受体结合域（RBD）会上下移动——向上时，S蛋白能够通过这个受体结合域，与细胞表面的受体结合；向下时，与受体结合的部位就会隐藏起来。这有点像我们生活中见到的一些USB盘，只有把接口推出后，才能接到电脑上。
▲受体结合域朝下（左）和朝上伸出（右）的结构（图片来源：参考资料[1]）作者们在论文里表示，这种特征同样存在于SARS病毒和MERS病毒中，另外一些亲缘关系较远的冠状病毒里也可以观察到这样的现象。而当S蛋白三聚体的三个受体结合域都向上抬起，与细胞表面的受体结合后，整个S蛋白的结构就会因为不稳定而发生变化。最近，不少研究指出新冠病毒所识别的受体可能与SARS病毒一样，都是ACE2。为了评估这种可能性，研究人员们测试了两种病毒与ACE2的结合能力。研究表明，新冠病毒S蛋白膜外结构域与ACE2的亲和力更强，比SARS病毒对应S蛋白区域的结合能力要高出10-20倍。作者们也在论文里提到，这种高亲和力，可能是新冠病毒更容易发生人传人的原因。但他们也强调，这只是一种猜测。为了验证这种猜测的可能性，我们依旧需要更多的研究。
▲新冠病毒S蛋白与ACE2有较高的亲和力；右图为负染色电镜的二维示意图，蓝色为ACE2受体，S蛋白三聚体以其他3种颜色标注（图片来源：参考资料[1]）也正是由于和SARS病毒S蛋白的这些相似性，研究人员们进一步评估了能够结合SARS病毒受体结构域的抗体，能否也结合新冠病毒的受体结构域。然而，尽管这两种病毒的受体结合域非常相似，研究中测试的3种针对SARS病毒的抗体，都无法结合新冠病毒的受体结合域。研究人员们在论文里指出，虽然他们测试的抗体只代表了极少的结合表位，但这些结果也表明，针对SARS的单克隆抗体未必对新冠病毒也有活性。因此我们依旧需要基于新冠病毒，开发有效的抗体和其他疗法。毫无疑问，新冠病毒疫情的快速传播，让疫苗与新药的研发变得迫在眉睫。在论文的最后，作者们指出，清晰到原子水平的S蛋白结构，能够更好地帮助新药研发人员们设计和筛选小分子药物，更精准地指导疫苗设计和抗病毒药物研发，最终加速相应医疗手段的开发进程。参考资料：
[1] Daniel Wrapp, Nianshuang Wang, Kizzmekia S. Corbett, Jory A. Goldsmith, Ching-Lin Hsieh, Olubukola Abiona, Barney S. Graham, Jason S. McLellan (2020), Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science, DOI: 10.1126/science.abb2507
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